ナチュラルキラー細胞の強力な抗腫瘍免疫を引き出す方法（審良研がImmunityに発表）

免疫学フロンティア研究センターの審良 静男 特任教授（微生物病研究所兼任）とSun Xin特任研究員らの研究グループは、RNA分解酵素であるRegnase-1をNK細胞から欠損させると、腫瘍内のNK細胞数とIFN-γ産生の増加によって腫瘍微小環境を変化させ、強力な抗腫瘍免疫活性を獲得することを明らかにしました（図1）。

【研究成果のポイント】

•  ナチュラルキラー（NK）細胞は体外から侵入したバクテリアやウイルス、癌細胞等を除去するが、その際に働くインターフェロンガンマ(IFN-γ)（※1）というタンパク質の発現制御メカニズムは完全には明らかにされていなかった。
•  NK細胞においてRNA分解酵素であるRegnase-1（※2）を欠損させることで、OCT2（※3）によるIfng遺伝子の発現制御と、それに伴う強力な抗腫瘍免疫活性が誘導されることを発見した。
• NK細胞におけるRegnase-1の発現や機能を抑制することによって免疫系を活性化し、既存の抗がん剤や免疫療法とも併用可能な新しい抗腫瘍免疫療法の開発が期待される。

【概要】

ナチュラルキラー（NK）細胞は体外から侵入したバクテリアやウイルス、癌化した細胞等を除去することで生体防御の初期に活躍する細胞です。通常このNK細胞の機能において重要な役割を果たすのがIFN-γというタンパク質ですが、その発現制御メカニズムの詳細は完全には明らかにされていませんでした。さらに臨床の癌治療、特に抗腫瘍免疫療法においてはいかにNK細胞やT細胞を腫瘍組織内に侵入させ、活性化し、腫瘍内に留めておくかがより効果的な癌治療を目指す上での課題でした。今回の研究では、Regnase-1欠損NK細胞と腫瘍組織の解析から、Regnase-1欠損NK細胞ではこれまでNK細胞における機能が不明であったOCT2がIκBζやNF-κBと協調してIfng遺伝子の転写を制御していることを解明しました。またNK細胞から産生されるIFN-γが腫瘍内の樹状細胞やマクロファージに働きかけることでCXCL16の発現を誘導し、CXCL16が従来一部の特殊なNK細胞でしか発現しないはずのCXCR6（※4）を高発現しているRegnase-1欠損NK細胞の腫瘍内への浸潤・保持に関わることを明らかにしました。すなわち、Regnase-1欠損NK細胞は野生型NK細胞とは異なる遺伝子発現や機能を獲得することで、自らが活性化した状態で腫瘍内に局在し続けられるように腫瘍微小環境を変化させ、強力な抗腫瘍免疫活性を示すことを明らかにしました。今後、Regnase-1の発現や機能の抑制によって強力な抗腫瘍免疫活性を有するNK細胞の腫瘍内への動員を増やし、癌の進行を抑制する新たな治療法の開発が期待されます。

自然免疫学分野と大塚製薬株式会社との共同研究において実施された本研究成果は、米国科学誌「Immunity」に、5月31日（金） 午前0時（日本時間）に公開されました。

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掲載紙： Immunity 2024年5月 31日 （日本時間） オンライン版
タイトル：
“Deletion of the mRNA endonuclease Regnase-1 promotes NK cell anti-tumor activity via OCT2-dependent transcription of Ifng”
著者名：
Xin Sun*, Yasuharu Nagahama*, Shailendra Kumar Singh, Yuuki Kozakai, Hiroshi Nabeshima, Kiyoharu Fukushima, Hiroki Tanaka, Daisuke Motooka, Eriko Fukui, Eric Vivier, Diego Diez, and Shizuo Akira**

＊同等貢献、＊＊責任著者

【用語説明】
※1 インターフェロンガンマ（IFN-）
主に活性化されたT細胞やNK細胞から分泌されるサイトカインで、抗腫瘍免疫応答に重要なサイトカインとして考えられている。また抗原提示細胞に働きかけ、MHC分子の発現や貪食作用を誘導する。

※2  Regnase-1
インターロイキン6（IL-6）等の炎症反応を引き起こす遺伝子の mRNA を分解するタンパク質(酵素)で、免疫細胞においては炎症応答を負に制御する。

※3 OCT2
DNAとの結合部位を持ち、遺伝子の発現を調節する転写因子と呼ばれるタンパク質。これまでにB細胞でのOCT2の役割に関する報告は多数あるが、NK細胞におけるOCT2の機能を解明したのは本研究が初となる。

※4 CXCR6

細胞遊走に関わるケモカインが結合するケモカイン受容体。本来成熟型のマウスNK細胞はCXCR6の発現が消失しているが、一部肝臓に局在するNK細胞が選択的に発現を維持しているとされる。