生体防御研究部門  免疫化学分野/荒瀬研究室

我々の免疫系は感染症から体を守るための生体防御機構であり、宿主の免疫系から逃れようとする病原体との攻防により進化してきました。
免疫化学研究分野では、免疫系の機能分子と病原体との相互作用解析やMHCによる自己免疫疾患発症機序の解析を通じて、免疫機能の全容理解を目指し研究を行っています。

ペア型レセプターを介した病原体と宿主の相互作用

免疫細胞は、抑制化レセプターと活性化レセプターという相反する機能のレセプターがペアになっているペア型レセプターを発現しています。抑制化レセプターはMHC分子などの自己分子を認識し、自己成分を攻撃することがないよう免疫反応を抑制します。ウイルスはこれを利用して、MHC様分子を発現して宿主の免疫系を抑制し、宿主内で生き残る術を獲得しました。一方、活性化レセプターは抑制化レセプターと構造は酷似していますが、自己分子の認識はせず、その機能についての多くは不明でした。免疫化学研究分野では、この活性化レセプターが、ウィルスのニセMHC分子に結合して免疫反応を誘導することを見出しました。これは抑制化レセプターを利用して免疫反応を抑制するウィルスに抵抗するために宿主側が獲得した対抗戦術と考えられます。研究室では、活性化型レセプターがどのようなウイルスの因子に結合するのか明らかにし、ウイルスに対する免疫系の戦略を解明すべく研究を展開しています(図2,3)。

MHCと自己免疫疾患

自己免疫疾患は、自分自身の組織や細胞に免疫反応が起きてしまうことで引き起こされる疾患です。研究室では、免疫応答の中心分子である一方、自己免疫疾患の原因分子でもあるMHC(MajorHistocompatibility Complex)が自己免疫疾患に関与するメカニズムを明らかにしました。通常MHCは、病原体のタンパク質やペプチドを結合して細胞表面に輸送し、リンパ球のT細胞に提示して免疫反応を引き起こします。研究室では、MHCが細胞内で正常に折りたたまれなかったミスフォールドタンパク質を結合して細胞表面に提示すること、さらにこのMHCとミスフォールドタンパク質の複合体が、正常抗原(セルフ)とは異なる「ネオセルフ」として自己抗体産生を誘導することを明らかにしました。MHCがミスフォールドタンパク質に結合しやすい型をしている自己免疫疾患の患者さんでは、病原体感染などによって誘導されたMHCがミスフォールトタンパク質と複合体を形成し、その結果、自己抗体の産生がおこり病態が現れると考えられます(図1)。現在はMHCとミスフォールドタンパク質の複合体と病態発症の関わりについてさらに解析を進めています。

  • 図1:ミスフォールド蛋白質/MHCクラスIIネオセルフ複合体による新たな自己免疫疾患発症機序
    細胞内のミスフォールド蛋白質はMHCクラスII分子と会合すると、MHCクラスII分子によって分解されないまま細胞表面に輸送される。さらに、それが「ネオセルフ」として自己免疫疾患の発症に関与している (Arase Adv. Immunol.2016)。

  • 図2:活性化ペア型レセプターLILRA2による細菌感染防御機構
    活性化ペア型レセプターLILRA2は細菌が産生するプロテアーゼによって分解された抗体を認識することによって、細菌感染の防御に関与している(Hirayasu et al. Nat. Microbiol. 2016)。

  • 図3:熱帯熱マラリア原虫の免疫逃避機構
    抑制化レセプターは免疫応答の制御に重要な機能を担う一方、病原体は抑制化レセプターを利用した免疫逃避機構を獲得してきた。本研究室では、熱帯熱マラリア原虫の免疫逃避機構を解明し、それがマラリアの重症化に関わっていることを明らかにした (Saito et al. Nature 2017)。

メンバー

  • 教授: 荒瀬 尚(兼)
  • 准教授: 香山 雅子
  • 助教: 中井 渉
  • 特任研究員: 金 暉

ホームページ

最近の代表的な論文

  • (1)Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN via inhibitory receptors. Saito F., et al., Nature (2017) 552:101–105.
    (2)LILRA2 is an innate immune sensor for microbially cleaved immunoglobulins. Hirayasu K., et al., Nature Microbiology. (2016) 6:16054. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.54.
    (3)Autoantibodies to IgG/HLA class II complexes are associated with rheumatoid arthritis susceptibility. Jin H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2014) 111: 3787-92.
    (4)Neutrophil infiltration during inflammation is regulated by PILRα via modulation of integrin activation. Wang J., et al., Nat. Immunol. (2013) 14:34-40.
    (5)Myelin-associated glycoprotein mediates membrane fusion and entry of neurotropic herpesviruses. Suenaga T., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2010) 107:866-71.
    (6)PILRα is a herpes simplex virus-1 entry co-receptor that associates with glycoprotein B. Satoh T., et al., Cell (2008) 132:935-44.