生体防御研究部門 分子免疫制御分野／山﨑研究室
分子免疫制御分野では、免疫受容体を介した異物認識機構解明をテーマに研究を進めています。特に、病原体や損傷自己成分を認識するレクチン受容体に着目し、我々の免疫系が様々な「危機」から体を守るメカニズムの解明を目指すと共に、効率的な免疫賦活化、並びに、過剰な免疫応答に伴う疾患の治療に繋げる努力を続けています。
免疫受容体による異物認識機構と免疫応答
生体は、様々な外敵から宿主を守るため、様々な免疫受容体を獲得してきました。免疫受容体としては、迅速で単純な応答を惹起する自然免疫受容体、複雑な応答を誘導する獲得免疫受容体が知られていました。一方、近年、その中間的な性質を有する受容体、レクチン受容体ファミリーが明らかとなってきました。当分野では、レクチン受容体が「損傷自己」「非自己病原体」の双方を認識し、生体の「危機」を感知するセンサーとして働いていることを見出してきました（図1）。また、このファミリーに属するMincle(Clec4e)、MCL(Clec4d)、Dectin-2(Clec4n)、DCAR(Clec4b1)に代表される複数の受容体が遺伝子重複によってクラスターを形成し、共に結核菌を認識して免疫賦活に寄与する受容体群であることを見出しました（図2）。本分野では、新規免疫受容体とリガンドの同定、その正常な認識機構の解明と破綻に基づく免疫疾患発症機序の理解、異物認識の普遍的原理の解明を進めると共に、これらの研究成果に基づく新たな免疫賦活法、制御法の開発を目指し、以下のテーマを中心に研究を推進しています。
1）免疫受容体による病原体・異常自己の認識機構とその意義の解明
2）T細胞抗原受容体を介する自己識別とそれに伴う機能調節機構の解明
3）新規T細胞サブセットによる自己免疫疾患発症機序の解明
4）SARS-CoV-2に対するT細胞応答の解析
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図1： Mincleによる異物認識と免疫応答
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図2：病原性真菌を認識するレクチン受容体
レクチン受容体は進化の過程で遺伝子重複により数を増やし多様性を獲得してきた
メンバー
- 教授: 山﨑 晶
- 助教: 石川 絵里
- 助教: 長江 雅倫
- 特任研究員: 清水 隆
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最近の代表的な論文
- (1)Helicobacter pylori metabolites exacerbate gastritis through C-type lectin receptors. Nagata M., et al. J. Exp. Med. (2021) Jan 4;218(1):e20200815
(2) Structural insight into the recognition of pathogen-derived phosphoglycolipids by C-type lectin receptor DCAR. Omahdi Z., et al J Biol Chem. (2020) 295(17):5807-5817
(3)Lipoteichoic acid anchor triggers Mincle to drive protective immunity against invasive group A Streptococcus infection.I mai T., et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA. (2018) 115:E10662-71
(4) Intracellular metabolite β－glucosylceramide is an endogenous Mincle ligand possessing immunostimulatory activity. Nagata M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2017) 114:E3285-94
(5) Protein kinase D regulates positive selection of CD4(+) thymocytes through phosphorylation of SHP-1. Ishikawa E., et .al. Nat. Commun. (2016)7:12756
(6)C-type Iectin receptor DCAR recognizes mycobacterial phosphatidyl-inositol mannosides to promote a Th1 response during infection. Toyonaga K., et al. Immunity. (2016) 45:1245-57
