環境応答研究部門 感染腫瘍制御分野／幸谷研究室
難治性感染腫瘍、造血腫瘍に対する新規治療法開発を目指した基礎的研究
細胞外小胞、非コードRNA、脂質、腫瘍微小環境という比較的新しい視点から、
Epstein-Barr virus (EBV)関連リンパ腫を中心とした感染腫瘍と、難治性造血悪性疾患の治療開発を目指した基礎的な研究をおこなっている。
EBV関連がんは欧米に少なく、東アジアに多いという特徴を持つため、本邦において研究推進が望まれている。言い換えれば、本邦で研究を推進しなければ、世界的には関心を得られないため、予後の改善が全く期待されない。
以上を鑑み、ラボメンバーと使命感を持ってEBV関連がんの研究に取り組んできた結果、研究成果(BLOOD 2023)に対する臨床治験が2023年から開始され、ヒトへ還元されることが期待される（図1)。
一方、ウィルス癌は、感染によって短期間のうちに形質転換するがん分野においても極端に偏った状況を作り出す。そのような状況だからこそ、生理的条件下においては隠されているサイエンスが露呈するため、それらを詳細に解析することによって、新しいサイエンスの構築も可能である。実例としては、これだけ次世代シークエンサーによって網羅的な解析が世界的に進んだ現在にあって未だに報告のなかった新規非コードRNAの発見や(NAR 2014)、形質転換が早いため微小環境の構築が生存に必須となるウィルス癌だからこそ明らかにできた細胞外小胞の新機能の同定(Cell Metabolism 2022)などが挙げられる（図2）。
今後も治療を目指した研究と新しいサイエンスの構築という両輪を回す研究活動を行うことを目指す。
加えて、EBVで得た知見を他のウィルス疾患に応用する目的で開始したB型肝炎ウィルス(HBV)研究によって、研究対象疾患は肝疾患、腸疾患、サイトカインシンドロームへと広がり、両者の融合による新技術開発を行うなど（図3）、新しい分野への展開も進行中である。
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図1：劇症型NK白血病は肝臓類洞でトランスフェリンートランスフェリン受容体を介して増殖する
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図2：リン脂質加水分解酵素sPLA2によって修飾された腫瘍由来細胞外小胞(EV)は新機能である細胞表面のGPCRを活性化を介して腫瘍形成を促進する。
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図3：リンパ腫研究で得られた知見を肝細胞由来EVに応用し新技術を開発 （特願2021-121246,PCT41288, 多価不飽和脂肪酸及び／又はリゾリン脂質を表面に有する細胞外小胞）
メンバー
- 教授：幸谷 愛
- 助教：宮竹 佑治
- 特任助教：鎌倉 武史
- 特任助教：柳谷 稜
- 特任研究員：金森 茜
- 特任研究員：岡 正啓
最近の代表的な論文
- 1. Kameda K., et al., Hepatic niche leads to aggressive NK-cell leukemia proliferation through transferrin-transferrin receptor 1 axis. BLOOD (2023) 142(4):352-364
2. Kudo K., et al., Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma. Cell Metab, (2022) 34, 615-633.e8.
3. Yamamoto Y., et al., Anti-HBV drug entecavir ameliorates DSS-induced colitis through PD-L1 induction. Pharmacol Res (2022) 179, 105918.
4. Kakizaki M., et al., Human hepatocyte-derived extracellular vesicles attenuate the carbon tetrachloride-induced acute liver injury in mice. Cell Death and Disease (2021) 12, 1010.
5. Kakizaki M., et al., Extracellular vesicles secreted by HBV-infected cells modulate HBV persistence in hydrodynamic HBV transfection mouse model. J Biol Chem (2020) 295, 12449-12460.
6. Kawashima M., et al., PD-L1/L2 protein levels rapidly increase on monocytes via trogocytosis from tumor cells in classical Hodgkin lymphoma. Leukemia (2020) 34(9):2405-2417.
7. Higuchi H., et al., Role of exosomes as a proinflammatory mediator in the development of EBV-associated lymphoma. BLOOD (2018) 131, 2552-2567.
8. Yamakawa N., et al., Novel functional small RNAs are selectively loaded onto mammalian Ago1. Nucleic acids research (2014) 42(8), 5289-301.
9. Okuyama K., et al., MicroRNA-126-mediated control of cell fate in B-cell myeloid progenitors as a potential alternative to transcriptional factors. PNAS (2013) 110(33) 13410-13415.
10. Kawamata T., et al., Imatinib mesylate directly impairs class switch recombination through down-regulation of AID: its potential efficacy as an AID suppressor. BLOOD (2012) 119(13), 3123-3127.
