環境応答研究部門 遺伝子生物学分野／原研究室
年をとるとなぜ病気にかかりやすくなるのでしょうか？ 私たちの細胞は異常を感知すると増殖を停止する「細胞老化」という安全装置を備えており、がんをはじめとする加齢性疾患の発症と密接に関与しています。個体の老化や寿命は細胞老化のような細胞レベル、あるいはそれを制御する分子レベルで決定されているのでしょうか？ 遺伝子生物学分野では細胞老化に着目し、加齢現象や加齢性疾患発症の分子メカニズム解明を目指して研究を進めています。
細胞老化の分子機構とその生理的意義を探る
細胞老化とは、増殖性の細胞が何らかのストレスにより修復不可能なDNA損傷を受けた際、増殖を停止する現象で、細胞の異常増殖を抑える発がん抑制機構として機能していると考えられています。研究室では、細胞周期を抑止するp16INK4aとp21Waf1/Cip1と呼ばれるタンパク質が細胞の増殖を停止し細胞老化を誘導すること、また、細胞老化が個体老化に伴って起きていることを明らかにしてきました。現在は、p16INK4a、p21Waf1/Cip1の発現を生体内で可視化できるモデルマウスを用いて細胞老化がいつ、どこで、どの程度起きるのかを明らかにし、細胞老化の生理的意義および細胞老化による疾患発症の分子メカニズム解明を目指して研究を進めています。
細胞老化随伴現象(SASP)による疾患発症メカニズムを探る
年をとるとなぜ病気になりやすいのでしょうか。細胞老化はがん化を防ぐ安全装置になり得ますが、SASPというサイトカインなどの様々な分泌因子を高発現する現象を伴います。このSASPという現象は、傷ついた組織の修復を促進しますが、同時に炎症やがんも引き起こします。細胞老化によりSASPがおこる分子メカニズムを解明し、SASPを制御することができれば、がんや加齢性疾患の予防や治療法の開発につながることが期待されます。
また研究室では、肥満に伴い増加した腸内細菌の代謝産物がSASPを誘導し、肝がんの発症に関与することを最近明らかにしました。肥満などの生活習慣によりSASPがどのように引き起こされ、疾患発症と関連しているのか、現在解析を進めています。
さらに、大腸がんでも腸内細菌の分布が変化していることが最近わかってきました。大腸がん特異的な細菌分布を特定できれば、大腸がんのマーカーとして新たな診断法になり得るとともに、その細菌の生理作用を明らかにすることでがんの予防法や治療法の開発にもつながります。研究室では、大腸がん特異的な腸内細菌の探索を行い、がんの予防と克服にむけて研究を展開しています。
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図1：細胞老化はアポトーシスと並び発がんを抑制する機構として働く一方で、SASPを介して炎症や発がんの原因にもなり得る。
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図2：発光タンパク質によりp16INK4aの発現を生体内で可視化したマウス。加齢に伴いp16INK4aを発現する細胞が体内各所で増加しており、細胞老化がおきているのがわかる。（Journal of Cell Biology 186: 393-407. 2009 より転載）
メンバー
- 教授 : 原 英二
- 助教 : 河本 新平
- 助教：松本 知訓
- 特任助教：脇田将裕 (兼任)
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最近の代表的な論文
- (1) SARS-CoV-2 infection triggers paracrine senescence and leads to a sustained senescence-associated inflammatory response. Tsuji et al. Nat. Aging (2022) 2: 115-124
(2) Gut bacteria identified in colorectal cancer patients promote tumourigenesis via butyrate secretion. Okumura et al. Nat. Commun. (2021) 12: 5674 doi: 10.1038/s41467-021-25965-x
(3) A BET family protein degrader provokes senolysis by targeting NHEJ and autophagy in senescent cells. Wakita M. et al. Nat. Commun. (2020) 11:1935
(4) Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Yoshimoto S., et al., Nature (2013) 499:97-101.
(5) DNA damage signaling triggers degradation of histone methyltransferases through APC/CCdh1 in senescent cells. Takahashi A., et al., Molecular Cell (2012) 45:123-31.
(6) Real-time in vivo imaging of p16Ink4a reveals cross-talk with p53. Yamakoshi K., et al., Journal of Cell Biology (2009) 186:393-407.
(7) Mitogenic signalling and the p16INK4a- Rb pathway cooperate to enforce irreversible cellular senescence. Takahashi A., et al., Nature Cell Biology (2006) 8:1291-7.
(8) Opposing effects of Ets and Id proteins on p16INK4a expression during cellular senescence. Ohtani N., et al., Nature (2001) 409:1067-70.
