脂質ナノ粒子を用いたmRNA補充により無精子症マウスを治療（伊川研がPNAS誌に発表）

大阪大学微生物病研究所の増子大輔助教、伊川正人教授らの研究グループは、脂質ナノ粒子（LNP）を用いて、精子を造れない男性不妊モデルマウスの治療に成功しました。

精液中に精子が存在しない状態を無精子症と呼び、閉塞性無精子症と非閉塞性無精子症に大別されます。閉塞性無精子症の場合、精巣で造られた精子を運ぶ管に異常があるため、管の再構成や、精巣精子を用いた顕微授精によって治療が可能です。一方、非閉塞性無精子症はそもそも精子形成に問題があるため、精巣内にも精子が認められず、治療法がありませんでした。

今回、伊川教授らの研究グループは、LNPを用いて、精巣の精細胞にmRNAを導入する技術を開発しました（図1）。次に、精子形成に必要なPdha2遺伝子（DNA）を欠損しているために精子を全く造れない非閉塞性無精子症モデルに対し、LNPによりPdha2のmRNA（DNAではない）を補充することで、ことで、精子を造らせることに成功しました。さらに、得られた精巣精子を顕微授精することで、産仔を得ることにも成功しました。パートナー（卵）から正常な染色体を受け継ぐだめ、生まれた子マウスは健康に育ち、オスであってもメスであっても次世代の子供を得ることができました。

本研究成果は男性不妊の中でも治療法のなかった非閉塞性無精子症が、mRNA補充により治療できる可能性を示したものであり、安全性試験を経てヒト患者への応用が期待されます。

研究成果のポイント

• mRNAワクチンでも汎用される脂質ナノ粒子（LNP）※1を用いることで、精巣内の精細胞にmRNAを導入する技術を開発。
• この方法を応用し、精子形成不全の非閉塞（へいそく）性無精子症モデルマウス※2に、精子を造らせることに成功。
• 得られた精子を用いて顕微授精※3することで、健康で妊娠能力のある次世代を得ることに成功。
• LNP-mRNAは化学合成可能であり、細胞由来成分を含まない。また、DNAを含まないため遺伝子組み換えリスクがない。
• 精子が得られないために顕微授精の対象とならず、治療法のない非閉塞性無精子症を治療できる可能性を示した。ヒト男性不妊患者への応用が期待される。

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本研究成果は、米国科学誌「Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）」に、10月13日（月）に公開されました。

タイトル：“Sperm and offspring production in a non-obstructive azoospermia mouse model via testicular mRNA delivery using lipid nanoparticles”

著者名：Daisuke Mashiko, Chihiro Emori, Yuki Hatanaka, Daisuke Motooka, Chen Pan, Yuki Kaneda, Martin M. Matzuk, and Masahito Ikawa

用語説明

※1脂質ナノ粒子（LNP）

Lipid Nanoparticle。脂質分子でできた極めて小さな粒子（ナノサイズ）で、mRNAなどの核酸を効率よく細胞内に届けるために用いられる技術。COVID-19ワクチンにも使われている。

※2 非閉塞性無精子症モデルマウス

非閉塞性無精子症は、精路の閉塞ではなく、精子が造られないタイプの無精子症。本研究に用いられたモデルマウスは、精子形成に必須の酵素「ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体」の構成要素をコードする Pdha2遺伝子を欠損している。Pdha2が欠損すると減数分裂期に停止して精子形成が進まず、精巣内に精子が存在しない状態となり、非閉塞性無精子症の病態を再現できる。

※3 顕微授精

顕微鏡下で精子を直接卵子に注入して受精させる方法。不妊治療において、精子の数が非常に少ない場合や運動能力が低い場合にも用いられる。