mRNA-LNPワクチンの副反応誘導メカニズムの一端を解明（吉岡研がMolecular Therapyに発表）

微生物病研究所/先導的学際研究機構の吉岡靖雄特任教授（薬学研究科 / ワクチン開発拠点先端モダリティ・DDS研究センター）らの研究チームは、メッセンジャーRNAワクチンの副反応が誘発されるメカニズムの一端をマウスで解明しました。本研究成果は、副反応を低減したmRNAワクチン開発に重要な知見を提供するものです。

【研究成果のポイント】

• mRNAワクチンは強力な免疫応答を誘導できる一方で、発熱や倦怠感などの副反応を高頻度に引き起こし、特に2回目投与以降で副反応が増悪することが課題となっています。
• 本研究では、マウスモデルを用いて、mRNAワクチン投与後の副反応誘導メカニズムを解析しました。
• その結果、IL-6、TNF-α、Ⅰ型IFN、IL-1といった炎症性サイトカインが、1回目および2回目投与後の発熱や体重減少などの全身性副反応に重要な役割を果たすことを明らかにしました。
• 特にIL-6の阻害は、副反応を抑制しつつ、抗原特異的な免疫応答には影響を与えないことが示されました。
• さらに、2回目投与後には抗原特異的T細胞由来のIFN-γがTNF-α産生を促進し、副反応増悪に寄与する可能性が示され、人で報告されている「2回目投与以降の副反応増悪」の分子基盤の一端を明らかにしました。
• 本研究成果は、副反応を低減したmRNAワクチン開発に重要な知見を提供するものです。

【概要】

mRNAワクチンは、強力な免疫応答を誘導できる優れたワクチンであり、COVID-19パンデミックにおいて死亡者数の抑制に大きく貢献しました。一方で、投与後に発熱や倦怠感などの副反応を高頻度に引き起こすことが課題となっています。さらに2回目投与以降では副反応の発生頻度や重症度が増悪することも報告されています。今後、mRNAワクチンを平時用ワクチンとして幅広く応用していくためには、副反応の誘発メカニズムを理解し、それを制御することが重要です。そこで本研究では、マウスモデルを用いて、mRNAワクチン投与後の副反応誘導メカニズムを明らかにすることを目的としました。

一般に汎用されている脂質ナノ粒子（LNP）にmRNAを封入したmRNA-LNPを作製し、マウスに筋肉内投与しました。その結果、投与後24時間以内に発熱、体重減少、自発行動の低下といった全身性副反応が認められると共に、投与部位の筋肉では血管透過性の亢進や好中球浸潤などの局所性副反応が観察されました。また、血中ではIL-1、IL-6、TNF-α、Ⅰ型IFN、IFN-γなどの炎症性サイトカイン濃度の上昇が確認されました。さらに、LNPが炎症性サイトカインの誘導および副反応の誘発に大きく寄与することが示されました。次に、炎症性サイトカインの副反応への関与を検証するため中和抗体を投与したところ、IL-6、TNF-α、Ⅰ型IFN、IL-1に対する中和抗体の前投与により、発熱や体重減少が有意に抑制されました。一方で、局所性副反応の誘導には、これらサイトカインは寄与せず、全身性副反応と局所性副反応が異なる機序により誘発されることも示唆されました。さらに、抗原特異的CD8⁺T細胞数およびIgG抗体価を評価したところ、TNF-αおよびⅠ型IFNの阻害では免疫応答が低下した一方、IL-6の阻害では有意な影響は認められませんでした。以上の結果より、1回目投与後の副反応には、LNPにより誘導されるIL-6、TNF-α、Ⅰ型IFN、IL-1などが副反応に寄与することが示されました。

次に、mRNA-LNPを3週間隔で2回投与し、1回目と2回目投与後の副反応を比較しました。本マウスモデルでは、全身性副反応の程度に有意な差は認められませんでしたが、血中のIFN-γおよびTNF-α濃度は2回目投与後に有意に上昇しました。さらに、2回目投与前にT細胞を除去すると、IFN-γおよびTNF-α濃度の上昇が抑制されました。また、IFN-γ中和抗体の前投与により、2回目投与時特異的にTNF-α濃度が低下しました。以上の結果より、2回目投与後には、1回目のワクチンで誘導された抗原特異的T細胞由来のIFN-γがTNF-α誘導を介して副反応増悪に関与する可能性が示されました。

これらの知見は、ヒトで観察されるmRNAワクチンの副反応誘発メカニズムの理解を深めるとともに、副反応が低減した次世代mRNAワクチン開発に向けた重要な基盤情報になると期待されます。

本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費補助金、日本医療研究開発機構（AMED）、大阪大学感染症総合教育研究拠点 (CiDER)、AMED SCARDA ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業「ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点群大阪府シナジーキャンパス（大阪大学ワクチン開発拠点）」（JP223fa627002）などの研究支援を受け、一般財団法人阪大微生物病研究会の協力を得て行われました。

本研究成果は、米国科学誌「Molecular Therapy」（オンライン）に2026年1月20日（火）に掲載されました。

タイトル： Inflammatory mediators of mRNA vaccine-induced adverse reactions in mice

著者：Koyo Honda, Tatsuya Karaki, Yuta Kunishima, Yoshino Kawaguchi, Naoki Takemura, Takashi Matsuzaki, So-ichiro Fukada, Tatsuya Saitoh, Toshiro Hirai, Yasuo Yoshioka

DOI：10.1016/j.ymthe.2026.01.022.