大阪大学　21世紀COEプログラム　　感染症学・免疫学融合プログラム

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研究内容

研究課題：ウイルス感染症の分子機構解析

■松浦　善治プロフィール
[研究歴]
昭和55年3月	北海道大学獣医学部修士課程修了
昭和55年4月～昭和57年7月	第一製薬株式会社中央研究所研究員
昭和57年7月～	厚生省国立予防衛生研究所研究員・主任研究員　・腎症候性出血熱ウイルスの分離。
昭和59年9月～昭和61年9月	オックスフォード大学ウイルス学研究所研究員　・リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスの遺伝子がアンビセンスRNAであることを明らかにした。・バキュロウイルスベクターの開発。
平成4年8月～平成12年3月	厚労省国立感染症研究所ウイルス第二部肝炎ウイルス室長　・HCVの分子生物学的研究とHCVコア蛋白質をバキュロウイルスで発現し、高感度なHCV抗体のアッセイ系を開発した。・哺乳動物細胞に遺伝子導入可能なバキュロウイルスベクターの開発。
平成12年4月～	大阪大学微生物病研究所エマージング感染症研究センター教授

■研究分担者

森石恆司

■研究概要

輸血や血液製剤は近代医療に不可欠なものである反面、患者は常に感染症や免疫副反応などの問題に曝される事になる。このような感染症の代表例がC型肝炎ウイルス(HCV)感染だった。日本だけでも二百万人もの感染者が存在し、さらにHCV感染と肝癌発症の相関が科学的にも証明されており、既感染者の発症予防法の確立が強く望まれている。HCV研究の最大の障害はウイルスを効率よく複製できる細胞培養系がないことである。本研究では、以下のテーマに付いて解析を進める。

1)HCVのエントリーリセプターとシグナルリセプターの解析
これまでの成績から、ヒト肝臓細胞の表面にHCVのシュードタイプウイルスの感染を許容する何らかの蛋白質性のエントリーリセプターが存在することが推測される。そこで、肝細胞からリセプター分子のクローニングを試みる。また、HCV蛋白質が自然免疫系の担当細胞に作用して獲得免疫系の発動を阻害し、持続感染を成立させている可能性も指摘されている。HCVのシュードタイプウイルスと審良らが作製したToll-like receptor(TLR)のノックアウトマウスを用いて、HCVエンベロープ蛋白質(E1とE2)とTLRの相互作用を解析する。
2)HCVコア蛋白質と肝発癌の関連
HCVコア蛋白質はウイルス粒子を構成するだけでなく、宿主細胞の機能を多様に調節して肝細胞癌の発症にも深く関与している。我々は、コア蛋白質がプロテアソームアクチベーターの一つである、PA28γと特異的に結合することを明らかにしており、HCVによる肝癌発症機構をプロテアソームとウイルス蛋白質の相互作用という観点から解析を進める。

3)HCVの成熟機構の解析
HCVのE1蛋白質に細胞質領域が存在し、その領域でコア蛋白質と結合する知見を得ている。その結合様式を詳細に解析し、HCVのアセンブリーの機構を明らかにする。

4)新規ウイルスベクターの開発
HCVの様に培養細胞で増殖しないウイルスの研究には、遺伝子発現技術が最大の武器となる。バキュロウイルスは節足動物にしか感染しないと考えられてきたが、哺乳動物細胞にも感染して外来遺伝子を発現できることが明らかになった。また、我々はこれまでに、バキュロウイルスゲノムがTLR9を介して自然免疫を誘導できることを明らかにした。バキュロウイルスの特性を生かしたユニークな遺伝子導入ベクターやワクチンベクターを開発し、本プログラムのテーマである感染症学と免疫学の融合領域での幅広い応用を探る。

まず、HCVのエントリーリセプターとシグナルリセプターを明らかにし、HCV感染による肝発癌をプロテアソームとウイルス蛋白質の相互作用という観点から解析を進める。さらに、HCVの成熟機構をE1蛋白質との相互作用を中心に解析する。また、新規バキュロウイルスベクターを開発し、感染症学と免疫学の融合領域での幅広い応用を探る。

■本研究にかかわる業績

1. PA28γ-dependent nuclear retention and degradation of HCV core protein. Moriishi K.,
Okabayashi T., Nakai K., Moriya K., Koike K., Murata S., Chiba T., Tanaka K., Suzuki R., Suzuki T., Miyamura T., and Matsuura Y. J. Virol., 77, 10237-10249 (2003).

2. Production and release of infectious hepatitis C virus from human liver cell cultures in the three-dimensional radial-flow bioreactor. Aizaki H., Nagamori S., Matsuda M., Kawakami H., Hashimoto O., Ishiko H., Kawada M., Matsuura T., Hasumura S., Matsuura Y., Suzuki T., and Miyamura T. Virology, 134, 16-25 (2003).

3. Hepatitis C Virus Core Protein Activates ERK and p38 MAPK in Cooperation with Ethanol in Transgenic Mice. Tsutsumi T., Suzuki T., Shimoike T., Suzuki R., Moriya K., Shintani Y., Fujie H., Matsuura Y., Koike K., and Miyamura T. Hepatology, 34, 820-828 (2003).

4. In vitro and in vivo gene delivery by recombinant baculoviruses. Tani H., Limn C.-K., Yap C.-C., Onishi M., Nozaki M., Nishimune Y., Okahashi N., Kitagawa Y., Watanabe R., Mochizuki R., Moriishi K., and Matsuura Y. J. Virol., 77, 9799-9808 (2003).

5. Baculovirus induces an innate immune response and confers protection from lethal influenza virus infection in mice. Abe T., Takahashi H., Hamazaki H., Miyano-Kurosaki N., Matsuura Y., and Takaku H. J. Immunol., 171, 1133-1139 (2003).