過剰な炎症を鎮める脂質応答の新機構を解明（幸谷研がSci. Advancesに発表）

東海大学医学部 中山駿矢客員研究員（日本大学生物資源科学部助教）、大阪大学微生物病研究所 金森茜特任研究員（常勤）（日本学術振興会特別研究員）、鎌倉武史助教、幸谷愛教授らの研究グループは、大阪大学、東海大学、東京大学、筑波大学との共同研究により、肝細胞由来の細胞外小胞（EVs）を酵素（分泌型ホスホリパーゼA2、sPLA2^※1）で処理した「SPLEVs」が、致死的なサイトカインストーム症候群に対して極めて強力な治療効果を持つことを世界で初めて明らかにしました。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）や敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などで見られるサイトカインストームは、免疫の暴走により全身に強い炎症を引き起こす致死的な状態です。現在、その治療法として間葉系幹細胞^※2由来の細胞外小胞などが注目されていますが、より高い治療効果を持ち、かつ大量生産が可能な安価な薬剤の開発が急務となっていました。研究グループは、SPLEVsが間葉系幹細胞由来の細胞外小胞よりも強く肺の炎症（好中球の浸潤や炎症性サイトカインの産生）を抑えることを見出しました。

さらに詳細な解析から、SPLEVsは肺胞の細胞に直接作用し、細胞膜の流動性を高めるとともに、組織を保護する多価不飽和脂肪酸（PUFA）^※3由来の炎症を鎮める脂質の産生を促進することが判明しました。研究グループはこの過剰な炎症の波に逆らう現象を「リピッド・カウンターストーム」と名付けました。また、この効果の鍵となる脂質代謝物（LPG）^※4を特定し、人工的なリポソーム（PG-SPLEVs）でも同等の治療効果を再現することに成功しました。

本研究により、細胞を用いない安価な「人工SPLEVs」が、将来的に幅広い炎症性疾患に対する有効な治療法となることが期待されます。

研究成果のポイント

• 肝細胞由来の細胞外小胞^※5を酵素で処理すると、過剰な炎症を鎮める脂質が大量に産生されることを発見。
• この脂質応答を「リピッド・カウンターストーム^※6」と命名。重症感染症などで見られるサイトカインストーム^※7に対して強力な治療効果を発揮することを明らかに。
• リピッド・カウンターストームを引き起こす鍵となる脂質を特定し、その働きを人工的に再現することにも成功。幅広い炎症性疾患に対する新たな治療法の開発に期待。

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本研究成果は、米国科学誌「Science Advances」に、8月1日（土）午前3時（日本時間）に公開されました。

タイトル：“sPLA2-reacted extracellular vesicles (SPLEVs) as a therapeutic modality for cytokine storm syndromes”

著者名：Shunya Nakayama, Akane Kanamori, Takeshi Kamakura, Kosuke Kamiya, Masaya Araki, Koichiro Tateishi, Yoko Ito, Yoshiki Shiraishi, Yasushi Nakamoto, Kai Kudo, Ryo Yanagiya, Takanobu Shimizu, Yoshimi Miki, Yuki Nagasaki, Hiroyuki Hosokawa, Yumi Matsuzaki, Hitoshi Shimano, Koichiro Asano, Norio Yamamoto, Makoto Murakami, Ai Kotani*（*責任著者）

DOI：10.1126/sciadv.adr9135

用語説明

※1 分泌型ホスホリパーゼA2、sPLA2

リン脂質を分解する酵素の一つ。細胞外小胞の膜の脂質を分解することで、細胞外小胞の機能や性質を大きく変化させる働きを持つ 。

※2 間葉系幹細胞

骨髄や脂肪組織などに存在する幹細胞で、骨や軟骨、脂肪細胞などに分化する能力を持つ。免疫反応や炎症を調節する働きがあることから、再生医療や炎症性疾患の治療への応用が期待されている。

※3 多価不飽和脂肪酸（PUFA）

Polyunsaturated Fatty Acid。分子内に複数の二重結合を持つ脂肪酸の総称。魚油に多く含まれるEPAやDHA、植物油に含まれるアラキドン酸などが知られている。体内では、炎症を抑えたり組織の修復を促したりするさまざまな脂質の材料となる。

※4 脂質代謝物（LPG）

リゾホスファチジルグリセロール。ホスファチジルグリセロール（PG）というリン脂質が、sPLA2によって分解されて生じる脂質代謝物。本研究により、強力な抗炎症作用を引き起こす鍵となる物質であることが判明した。

※5 細胞外小胞

EVs：Extracellular vesicles。細胞から分泌される微小な袋状の構造物。内部にタンパク質やマイクロRNA、脂質などを含み、細胞間の情報伝達に重要な役割を果たしている。

※6 リピッド・カウンターストーム

Lipid counterstorm。本研究で提唱された概念。過剰な炎症（サイトカインストーム）に対抗するため、組織を保護し炎症を鎮める働きを持つ脂質メディエーターが大量に作られる現象のこと。

※7 サイトカインストーム

感染症などに対する免疫反応が過剰に活性化し、大量のサイトカイン（免疫細胞が放出する情報伝達物質）が放出されることで、全身に強い炎症が引き起こされる状態。重症化すると呼吸不全や多臓器不全を引き起こすことがある。