自己免疫性の神経疾患から体を守るTh1-Treg（山本研がPNAS誌に発表）

感染病態分野 山本雅裕教授（免疫学フロンティア研究センター、感染症総合教育研究拠点兼任）、岡本将明特任研究員（研究当時）らの研究グループは、多発性硬化症の動物モデルであるEAE発症マウスにおいて、IFN-γの刺激によってTregからTh1-Tregへの分化が誘導され、このTh1-Tregが病変部に集積することで病気の悪化を抑えていることを明らかにしました。

【研究成果のポイント】

• 多発性硬化症^※1の動物モデルであるEAE（実験的自己免疫性脳脊髄炎）^※2発症マウス脳内において、インターフェロンガンマ（IFN-γ）^※3の刺激が制御性T細胞（Treg）^※4の分化を制御していることを明らかに。
• IFN-γ刺激によりTregがTh1型Treg（Th1-Treg） ^※5へ分化し、このTh1-Tregが病変部に集積することで病気の悪化を抑えていることを発見。
• 病気の悪化を抑えるTh1-Tregの機能亢進による新規治療法の開発が期待される。

多発性硬化症は、本来なら私たちの身体に侵入した病原体を退治してくれるはずの免疫系が暴走して自身の神経組織を傷つけてしまう自己免疫疾患の一種です。発病原因ははっきりと分かっていませんが、30歳前後での発病率が高く、そのうち約7割が女性です。日本では指定難病として認定されており、患者数は約17,000人と推定されています。症状の再発、悪化を抑えるために、免疫抑制剤等を投薬する対症療法が取られますが、根本治療法は確立されていません。

多発性硬化症やEAEで、T細胞の一種であるTregは病態進行を抑制するとされていましたが、その詳細な機能、特にTh1-Treg等の各亜集団（サブセット）の役割については未解明でした。本研究ではTh1-Tregのみを除去したマウスにより解析を実施し、シングルセルRNA-seq解析^※6を駆使した結果、EAE脳内において、主にT細胞から分泌されるIFN-γがTregのTh1-Tregへの分化を誘導すること、さらにTh1-Tregが炎症を抑制し、EAEの増悪化を防いでいることを見出しました（図1）。本研究成果により、Th1-Tregを標的とした新規免疫療法や病態検査法の開発が期待されます。

詳細はこちら（プレスリリース資料）

本研究成果は、米国科学誌「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America （米国科学アカデミー紀要）」(オンライン)に2024年11月に公開されました。

タイトル：“IFN-γ-induced Th1-Treg polarization in inflamed brains limits exacerbation of experimental autoimmune encephalomyelitis”

著者名：Masaaki Okamoto, Ayumi Kuratani, Daisuke Okuzaki, Naganori Kamiyama, Takashi Kobayashi, Miwa Sasai and Masahiro Yamamoto

DOI: 10.1073/pnas. 2401692121

用語説明

※1 多発性硬化症

自己免疫疾患の一種。免疫系が脳や脊髄にある髄鞘（ずいしょう）を標的にして攻撃してしまう疾患。視力障害や感覚障害、運動麻痺等の神経症状が起こる。

※2 EAE（実験的自己免疫性脳脊髄炎）

Experimental Autoimmune Encephalomyelitis（実験的自己免疫性脳脊髄炎）の略。EAEを発症させたマウスが、多発性硬化症の動物モデルとして使用されている。

※3 インターフェロンガンマ（IFN-γ）

主に免疫系が分泌するたんぱく質（サイトカイン）の一種で、がんに対する免疫や自己免疫疾患に深くかかわる。

※4 制御性T細胞（Treg）

獲得免疫系のT細胞のサブセットの一つで、獲得免疫系のブレーキ役。Tregが無くなると自己免疫患になる。転写因子Foxp3を特異的に発現する。

※5 Th1型Treg（Th1-Treg）

Tregのサブセットの一つ。Tregの中でも特に、1型ヘルパーT（Th1）細胞が集積する環境に集まり、その免疫応答を抑制すると考えられている。Foxp3に加え転写因子T-betを発現する。

※6 シングルセルRNA-seq解析

サンプル中の多くの細胞の平均化された遺伝子発現を調べる従来のバルク解析に対して、一細胞レベルでの遺伝子発現を知ることができる。近年、急速に普及してきている。