細胞機能分野

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研究グループ

教授目加田 英輔
准教授野崎 正美
准教授岩本 亮

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研究内容

 当研究分野では、細胞間に存在する細胞増殖因子や細胞接着因子を介した細胞の機能制御機構について研究を行っている。研究の主役となる分子は、HB-EGFというEGFファミリーの膜結合型細胞増殖因子とテトラスパニンと呼ばれる膜4回貫通型タンパク質である。これらのタンパク質は、細胞外マトリックス分子やその他膜タンパク質、あるいは細胞内シグナル分子と複合体を形成して、細胞増殖の調節、形態形成や組織の維持・修復に働いていると同時に、がん細胞の増殖・浸潤・転移にも深く関わっている。

1)HB-EGFの役割と作用機構の解析
 HB-EGFはEGFファミリーの増殖因子で、EGFRやErbB4に結合し、これらを活性化する。HB-EGFは膜貫通ドメインを含んだ膜結合型細胞増殖因子として合成され、膜結合型が細胞表面でプロテアーゼによって切断されると、分泌型HB-EGFを生じる。HB-EGFは、種々の組織、細胞より分泌され、心臓機能維持や心臓弁形成、目蓋形成、創傷治癒、肺胞形成、受精卵の着床、表皮肥厚などの過程において、細胞の生存、増殖抑制、移動、接着、増殖促進など多彩な機能を発揮している。生体内のほとんどの過程では分泌型HB-EGFが機能している。しかし膜結合型は分泌型の前駆体であるばかりでなく、膜結合型の状態でも生物活性を持っていることから、膜結合型の働く生理過程も存在する可能性がある。膜型から分泌型への転換はどのように制御されているのか、膜型と分泌型の生理的役割、どのような機構で多彩な生理活性を示すのか、さらには病気との関わり等の問題に関して研究を進めている。

Fig.1

図1 心臓弁形成におけるHB-EGFの役割
心臓弁の形成過程でHB-EGFは心内膜上皮より分泌され、弁間質細胞に対してその増殖を抑制する働きをする(左下図)。また弁間質にはヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPGs)が豊富に存在し(右上図)、弁間質細胞に対してHB-EGFが正常に作用するためには、HB-EGFはHSPGsと結合する必要がある。したがってHB-EGF欠損マウス(KO)だけでなく、HB-EGFのヘパリン結合ドメインを欠く変異型HB-EGFを発現するノックインマウス(⊿HB)では、弁間質細胞の過増殖が起こり、心臓弁が異常に肥厚した形態になる(右下図)。(Iwamoto et al, 2010)

Fig.2

2)がんの悪性化におけるHB-EGFの役割
 HB-EGFは癌細胞や癌周囲の間質で強く発現し、がんの悪性化に深く関わっている。がん細胞の増殖、浸潤、転移におけるHB-EGFの果たす役割を詳しく解析し、新たな癌治療法の開発を目指している。

Fig.3

図2 子宮頸癌における癌細胞と間質線維芽細胞の相互作用

Fig.4

図3 生体イメージングによる癌細胞の増殖に対する線維芽細胞の効果解析。(a)癌細胞と線維芽細胞を同時移植した場合、(b)癌細胞を単独で移植した場合 (Murata et al, 2011)。


3)HB-EGFを分子標的とする抗癌剤の開発を推進し、HB-EGF中和抗体やジフテリア毒素変異体CRM197を有効成分とする卵巣がん治療薬の非臨床試験・臨床試験を実施している。

Fig.5

図4 卵巣癌で高発現するHB-EGF(左)と開発中の卵巣癌治療薬BK-UM(右)


4)テトラスパニン分子の解析
 テトラスパニンは、特徴的な膜4回貫通構造を持ち、多細胞生物にだけ存在する一群の膜タンパク質ファミリーで、ヒトでは30種類以上、ショウジョウバエや線虫でも20種類以上存在する。線虫を用いてテトラスパニンの分子機能を遺伝学的に解析している。


最近の代表的な論文

  1. Moribe H, Konakawa R, Koga D, Ushiki T, Nakamura K, Mekada E. Tetraspanin is required for generation of reactive oxygen species by the dual oxidase system in Caenorhabditis elegans. PLoS Genet. 2012 Sep;8(9):e1002957.
  2. Miyamoto S, Iwamoto R, Furuya A, Takahashi K, Sasaki Y, Ando H, Yotsumoto F, Yoneda T, Hamaoka M, Yagi H, Murakami T, Hori S, Shitara K, Mekada E. A novel anti-human HB-EGF monoclonal antibody with multiple anti-tumor mechanisms against ovarian cancer cells. Clin Cancer Res. 2011 Nov 1;17(21):6733-41.
  3. Murata T, Mizushima H, Chinen I, Moribe H, Yagi S, Hoffman RM, Kimura T, Yoshino K, Ueda Y, Enomoto T, Mekada E. HB-EGF and PDGF mediate reciprocal interactions of carcinoma cells with cancer-associated fibroblasts to support progression of uterine cervical cancers. Cancer Res. 2011 Nov 1;71(21):6633-42.
  4. Iwamoto R, Mine N, Kawaguchi T, Minami S, Saeki K, Mekada E. HB-EGF function in cardiac valve development requires interaction with heparan sulfate proteoglycans. Development. 2010 Jul;137(13):2205-14.
  5. Ichise T, Adachi S, Ohishi M, Ikawa M, Okabe M, Iwamoto R, Mekada E. Humanized gene replacement in mice reveals the contribution of cancer stroma-derived HB-EGF to tumor growth. Cell Struct Funct. 2010;35(1):3-13.

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